Даксас: инструкция по применению

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4, нестероидное, противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4), основного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4B и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5–10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Фармакодинамика

Ингибирование ФДЭ4 ведёт к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен B4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим B.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а так же снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин.

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-окисида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N-окисид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo) фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Всасывание

Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приёма 0,5 мг составляет примерно 80 %! Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме обычно достигается через один час после приёма (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная концентрация N-оксида достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (TCmax) рофлумиласта на один час и снижает максимальную концентрацию (Сmax) примерно на 40 %! Однако приём пищи не влияет на Сmax и tmax N-оксида рофлумиласт.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99 %!и 97 %!соответственно. Объём распределения однократной дозы, 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется. причём реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром P450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 или 4A9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов P450 крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 или 3A4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение

Клиренс плазмы после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/час. После перорального приёма период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17–30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приёма одной дозы в день. После внутривенного или перорального приёма рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20 %!радиоактивности было обнаружено в кале и 70 %!в моче, в виде неактивных метаболитов.

Рекомендуем:  Дактиномицин

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1,0 мг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Пи одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Данные, полученные в исследовании ex vivo, показали, что при сравнении с общей популяцией общая ингибирующая активность ФДЭ4, определённая по свободным фракциям, была на 15 %!выше у пациентов в возрасте старше 75 лет и на 11 %!выше у пациентов с исходной массой тела менее 60 кг.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9 %!у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах лёгкой и среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс A и B по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20 %!, у пациентов класса A по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90 %!у пациентов класса B по классификации Чайлд-Пью.

Торговое название препарата: ДАКСАС (DAXAS®)

Международное непатентованное название: Рофлумиласт

Химическое название: 4-(Дифторметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3-(циклопропилметокси)бензамид

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав в 1 таблетке содержится: Действующее вещество: рофлумиласт 0,5 мг Вспомогательные вещества: ядро: лактозы моногидрат 198,64 мг, крахмал кукурузный 53,56 мг, повидон (К90) 3,90 мг, магния стеарат 2,60 мг. оболочка: гипромеллоза — 2910 3,00 мг, макрогол — 4000 4,00 мг, титана диоксид (Е 171) 1,25 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,25 мг.

Описание

D-образные таблетки покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительное средство — фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4) ингибитор

Код ATX: R03DX07

Фармакологические свойства Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4, нестероидное, противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4), основного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N -оксиду, который является основным активным метаболитом рофлуми ласта. Фармакодинамика Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей а, интерферон у и гранзим В. У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а так же снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин. Фармакокинетика Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-окисида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N-окисид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo) фармакокииетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4. Всасывание Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 0,5 мг составляет примерно 80%! Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная концентрация N-оксида достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (Т Сmax) рофлумиласта на один час и снижает максимальную концентрацию (Сmax) примерно на 40%! Однако прием пищи не влияет на Сmax и tmax N-оксида рофлумиласт. Распределение Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99%!и 97%!соответственно. Объем распределения однократной дозы, 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани. Биотрансформация Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo. Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и ЗА4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов Р450 крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или ЗА4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта. Выведение Клиренс плазмы после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17-30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в день. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20%!радиоактивности было обнаружено в кале и 70%!в моче, в виде неактивных метаболитов. Линейность/Нелинейность Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1,0 мг. Особые группы пациентов У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов. Почечная недостаточность Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9%!у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20 %!, у пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90%!у пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью.

Рекомендуем:  Дазолик - инструкция по применению

Инструкция по применению

Цена Даксаса – 2980 рублей.

Инструкция по применению Даксаса гласит, что рекомендуемая дозировка составляет 1 пилюля (0.5 мг) в сутки. Таблетки запивают жидкостью и принимают каждый день желательно в одинаковое время, независимо от употребления пищи.

Чтобы получить максимальное терапевтическое действие, лечение проводят на протяжении нескольких недель.

Даксас – инструкция по использованию для пожилых пациентов и больных с почечной либо печеночной недостаточностью: коррекция дозировки не нежна.

Отзывы

НатальяКонечно, препарат не из дешевых, но после приема таблеток состояние моего мужа значительно улучшается – снижается периодичность приступов кашля и одышки. И это при тяжелой форме обструкции легких и преклонном возрасте – ему уже около 80-ти лет, плюс он заядлый курильщик. Так что, на мой взгляд, высокая цена вполне оправдана!ФаинаВ детстве я переболела воспалением легких, тогда меня, конечно, поставили на ноги, но с возрастом последствия болезни стали возвращаться при малейшей простуде. После того, как врач назначила мне Даксас, я уже через несколько дней почувствовала улучшение. Никакого дискомфорта после приема таблеток я не ощущала, а состояние стабилизировалось. Так что, я вполне довольна.

Побочные реакции

При проведении клинических исследований примерно у 16%!пациентов с ХОБЛ возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласта (в плацебо-группе — у 5%!пациентов). Часто: диарея (5,9%!), уменьшение массы тела (3,4%!), тошнота (2,9%!), боль в животе (1,9%!), головная боль (1,7%!). Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер, возникали в течение первых недель лечения и исчезали при дальнейшем лечении.

Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям:

очень часто ( > 1/10); часто ( > 1/100, <1/10); нечасто ( > 1/1000, <1/100) редко ( > 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не определена по доступным данным).

Рекомендуем:  Далацин

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы.

Редко гинекомастия.

Со стороны обмена веществ.

Часто уменьшение массы тела, снижение аппетита

Психические расстройства.

Часто бессонница.

Нечасто беспокойство.

Редко суицидальные мысли и суицидальное поведение *, депрессия, повышенная возбудимость, приступ паники.

Со стороны нервной системы.

Часто головная боль.

Нечасто тремор, вертиго, головокружение.

Редко дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто пальпитация.

Со стороны дыхательной системы.

Редко инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто диарея, тошнота, боль в животе.

Нечасто: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.

Редко кровянистые испражнения, запор.

Со стороны пищеварительной системы.

Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: сыпь.

Редко: крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто мышечные спазмы и слабость, миалгия, боль в спине.

Редко: повышение уровня КФК (КФК) крови.

Нарушение общего характера.

Нечасто: недомогание, астения, усталость.

* Во время исследования и послерегистрационного применения являются жидкие сообщения о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения, в том числе самоубийство. Необходимо проинформировать пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения суицидальных мыслей (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших рофлумиласт, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,9%!против 2,3%!). Частота развития таких явлений у пациентов моложе 75 лет, которые получали рофлумиласт, также была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,1%!против 2,0%!).

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов с исходной массой тела <60 кг, которые получали рофлумиласт, была выше, чем у тех, которые получали плацебо (6,0%!против 1 7%!). Частота развития таких случаев составляла 2,5%!против 2,2%!у пациентов с исходной массой тела ≥ 60 кг, которые получали рофлумиласт, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Совместная терапия с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия.

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев уменьшения массы тела, снижение аппетита, головной боли и депрессии, которые наблюдались у пациентов, получавших рофлумиласт совместно с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия, ингаляционными кортикостероидами и β 2 адреномиметиками длительного действия, была выше, чем у пациентов, получавших одновременно только рофлумиласт, ингаляционные кортикостероиды и β 2 адреномиметики длительного действия.

Сравнение эффекта терапии рофлумиласта и плацебо показало, что при применении антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия в качестве сопутствующей терапии разница в частоте случаев была количественно большей для следующих явлений: уменьшение массы тела (7,2%!против 4,2%!), снижение аппетита (3 7%!против 2,0%!), головная боль (2,4%!против 1,1%!) и депрессия (1,4%!против -0,3%!).

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: