Гадодиамид-ТЛ (Gadodiamide-TL)

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, гиперчувствительность; редко анафилактический шок/анафилактоидные реакции, которые могут быть первыми признаками начинающегося шока. Поздние побочные реакции могут возникать в период от нескольких часов до нескольких дней после введения препарата: частота неизвестна — идиосинкразия.

Нарушения психики: редко — тревожность; частота неизвестна — психические нарушения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезия, кратковременное извращение вкусовых ощущений; редко — судороги (вплоть до развития эпилептического статуса), тремор, сонливость, кратковременное извращение обоняния; частота неизвестна — атаксия, нарушение координации движений, потеря сознания (вплоть до развития глубокой комы), шум в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — покраснение кожи («приливы»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — диспноэ, кашель; частота неизвестна — чиханье, першение в горле, бронхоспазм, тяжёлая дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота; нечасто — рвота, диарея; частота неизвестна — снижение аппетита, отрыжка, боль в животе.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: нечасто — зуд кожи; редко — сыпь, крапивница, отеки, в том числе отёк лица и отёк Квинке; частота неизвестна — нефрогенный системный фиброз у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — артралгия; частота неизвестна — миалгия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — бессимптомное снижение содержания сывороточного железа (в сроки от 8 до 48 ч после введения препарата).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность; частота неизвестна — развитие нефрогенного системного фиброза у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — локальная болезненность или ощущение тепла, прохлады или распирания в месте введения; редко — лихорадка, озноб, боль в груди; частота неизвестна — повышенное потоотделение, ощущение жара, гиперемия кожи лица.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Регистрационный номер:

ЛП-005891

Торговое наименование препарата:

ЛП-005896

Помалидомид-ТЛ

Международное непатентованное или группировочное наименование:

помалидомид

Лекарственная форма:

капсулы

Состав

Одна капсула содержит: Действующее вещество: помалидомид – 1,0 мг, 3,0 мг или 4.0 мг; Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат. Состав твердых желатиновых капсул Для дозировки 1 мг: твердая желатиновая капсула № 3 желтый/желтый [корпус: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, желатин; крышка: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, желатин]. Для дозировки 3 мг: твердая желатиновая капсула № 3 зеленый/зеленый [корпус: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, краситель синий патентованный, желатин; крышка: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, краситель синий патентованный, желатин]. Для дозировки 4 мг: твердая желатиновая капсула № 3 синий/синий [корпус: титана диоксид, индигокармин, желатин; крышка: титана диоксид, индигокармин, желатин].

Описание

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышкой желтого цвета. Капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышкой зеленого цвета. Капсулы 4 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышкой синего цвета. Капсулы содержат порошок от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

иммуномодулирующее средство

Код ATX:

L04AX06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Механизм действия Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и естественных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Фармакокинетика Абсорбция После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73%!, и его максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2-3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой «концентрация-время») возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31%!по AUC. При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение Сmax снижается примерно на 27%!, однако общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8%!, поэтому помалидомид можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживался в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67%!от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное Tmax) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44%!и не зависит от концентрации. Метаболизм У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным радиоактивным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70%!от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10%!относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы. Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107%!при 90%!доверительном интервале (ДИ) [91-124%!] в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на метаболизм при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125%!при 90%!ДИ [98-157%!] в сравнении с применением помалидомида в монотерапии. Если совместно с помалидомидом применяется сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, Ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин), дозу помалидомида необходимо уменьшить на 50%! Применение помалидомида у курильщиков, употребляющих табак, который, как известно, индуцирует изофермент CYP1A2, не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида по сравнению с некурящими пациентами. На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны. Выведение Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часа у здоровых добровольцев и 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73 и 15%!радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник соответственно, при этом около 2 и 8%!дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде. Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23, 17 и 12%!от общего содержания метаболитов в моче. Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43%!от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов – 25%! В неизмененном виде выводится 10%!помалидомида (2%!через почки и 8%!через кишечник).

Рекомендуем:  Гадодиамид: описание, инструкция, цена

Фармакокинетика в особых группах пациентов Анализ данных популяционной фармакокинетики с использованием двухкамерной модели показал, что здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимые кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения в центральной камере (V2/F). В периферических тканях помалидомид поглощался преимущественно опухолями с кажущимся периферическим клиренсом распределения (Q/F) и кажущимся периферическим объемом распределения (V2/F) соответственно в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых субъектов. Дети и подростки Данных о применении помалидомида у пациентов младше 18 лет нет. Пациенты старше 65 лет При анализе данных популяционной фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не выявлено значимого влияния возраста (19-83 года) на клиренс помалидомида при пероральном приеме. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов в возрасте >65 лет, получавших помалидомид (см. раздел «Способ применения и дозы»). Почечная недостаточность Анализ данных популяционной фармакокинетики показал, что фармакокинетические параметры помалидомида существенно не меняются у пациентов с почечной недостаточностью (определенной по клиренсу креатинина (КК) или расчетной скорости клубочковой фильтрации – рСКФ) в сравнении с пациентами с сохраненной функцией почек (КК ≥60 мл/мин). Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ от ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м²) составила 98,2%! (BADINDEX)от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) составила 100,2%! (BADINDEX)от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, нуждающихся в гемодиализе (КК <30 мл/мин), увеличилась на 35,8%! (BADINDEX)в сравнении с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой группе пациентов с нарушением функции почек не достигли величины, требующей изменения дозы. Печеночная недостаточность Изменения параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью (определенной по Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами были умеренными. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51%! (BADINDEX)в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличилась в среднем на 58%! (BADINDEX)в сравнении со здоровыми добровольцами, тогда как у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью – на 72%! (BADINDEX)Среднее повышение экспозиции помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью в каждой группе не достигало величины, требующей изменения его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Регистрационный номер:

ЛП-005891

Торговое наименование препарата:

ЛП-005896

Помалидомид-ТЛ

Международное непатентованное или группировочное наименование:

помалидомид

Лекарственная форма:

капсулы

Состав

Одна капсула содержит: Действующее вещество: помалидомид – 1,0 мг, 3,0 мг или 4.0 мг; Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат. Состав твердых желатиновых капсул Для дозировки 1 мг: твердая желатиновая капсула № 3 желтый/желтый [корпус: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, желатин; крышка: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, желатин]. Для дозировки 3 мг: твердая желатиновая капсула № 3 зеленый/зеленый [корпус: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, краситель синий патентованный, желатин; крышка: титана диоксид, краситель хинолиновый желтый, краситель синий патентованный, желатин]. Для дозировки 4 мг: твердая желатиновая капсула № 3 синий/синий [корпус: титана диоксид, индигокармин, желатин; крышка: титана диоксид, индигокармин, желатин].

Описание

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышкой желтого цвета. Капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышкой зеленого цвета. Капсулы 4 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышкой синего цвета. Капсулы содержат порошок от светло-желтого до желтого цвета.

Показания к применению

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего курса лечения.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. раздел «Особые указания»).
  • Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, описанные в разделе «Особые указания».
  • Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

  • У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также раздел «Способ применения и дозы»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе в анамнезе).
  • У пациентов с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное артериальное давление или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики).
  • При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
  • У пациентов с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Особые указания»).
  • У пациентов с нейропатией (в том числе в анамнезе).
Рекомендуем:  Галоперидол: инструкция по применению

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность Помалидомид может обладать тератогенным действием у человека. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев применения с соблюдением всех условий предохранения от беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Период грудного вскармливания Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери. Фертильность У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Способ применения и дозы

Для приема внутрь. Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы. Препарат Помалидомид-ТЛ следует принимать каждый день в одно и то же время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Помалидомид-ТЛ следует проглатывать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Если пациент забыл принять помалидомид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Пациент не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы. Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг внутрь 1 раз в день с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1,8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла. Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных. Лечение должно быть прекращено в случае прогрессирования болезни.

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения Инструкция по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлена в таблице ниже.

Таблица 1. Инструкция по изменению дозы помалидомида

Токсичность Изменение дозы
Нейтропения
АЧН <0,5×109/л или фебрильная нейтропения (температура ≥38,5 °С и АЧН<1,0×109) Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК
АЧН восстановилось до значений ≥1,0×109/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день
Для каждого последующего снижения <0,5×109/Л Прервать лечение помалидомидом
АЧН восстановилось до значений ≥1,0×109/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов <25,0×109/л Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК
Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50,0×109/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день
Для каждого последующего снижения <25,0×109/л Прервать лечение помалидомидом
Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50,0×109/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей

АЧН – абсолютное число нейтрофилов; ОАК – общий анализ крови.

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥1,0×109/л, а количество тромбоцитов – ≥50,0×109/л. При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста. При нежелательных реакциях 3-й или 4-й степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2-й или менее степени. Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить. В случае появления кожной сыпи 2-3-й степени тяжести следует оценить целесообразность прерывания или прекращения приема помалидомида. Необходимо прекратить и более не возобновлять прием помалидомида при развитии ангионевротического отека, кожной сыпи 4-й степени тяжести, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). При одновременном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина, флувоксамина) дозу помалидомида необходимо снизить на 50%! Инструкция по изменению дозы дексаметазона приведена в таблице ниже.

Таблица 2. Инструкция по изменению дозы дексаметазона

Токсичность Изменение дозы дексаметазона
Диспепсия 1-2-й степени Поддерживать дозу и применять блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства. Снизить дозу на один уровень при сохранении симптомов
Диспепсия ≥3-й степени Прервать лечение до ослабления симптомов. Добавить блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства и снизить дозу на один уровень при возобновлении лечения
Отек ≥3-й степени Применять диуретики по необходимости и снизить дозу на один уровень
Спутанность сознания и изменения настроения ≥2-й степени Прервать лечение до разрешения симптомов. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень
Мышечная слабость ≥2-й степени Прервать лечение, пока показатель мышечной слабости не станет ≤1-й степени. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень
Гипергликемия ≥3-й степени Снизить дозу на один уровень. Применять инсулин или пероральные гипогликемические средства по необходимости
Острый панкреатит Прекратить лечение дексаметазоном
Другие нежелательные явления ≥3-й степени, обусловленные дексаметазоном Прервать лечение дексаметазоном, пока значения нежелательных явлений не станут ≤2-й степени. Возобновить лечение, снизив дозу на один уровень

Снижение дозы дексаметазона Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤75 лет): • начальная доза – 40 мг; • доза 1-го уровня – 20 мг; • доза 2-го уровня – 10 мг в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения. Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте >75 лет): • начальная доза – 20 мг; • доза 1-го уровня – 12 мг; • доза 2-го уровня – 8 мг в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения. Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

Особенности применения у отдельных групп пациентов Пожилые пациенты Изменения дозы помалидомида не требуется. Для пациентов в возрасте >75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения. Нарушения функции печени Пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2,0 мг/дл, не включали в клинические исследования. Нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику помалидомида (см. раздел «Фармакокинетика»). Не требуется изменения начальной дозы помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью, определенной по Чайлд-Пью. Тем не менее, пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций. При необходимости следует уменьшить дозу или прервать прием помалидомида. Нарушения функции почек Не требуется изменения дозы помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью. В дни гемодиализа помалидомид следует принимать после выполнения процедуры. Педиатрическая популяция Отсутствуют соответствующие клинические данные по применению помалидомида у детей в возрасте 0-17 лет при множественной миеломе.

Рекомендуем:  Галавит для инъекций - инструкция по применению

Побочное действие

Краткая оценка профиля безопасности Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7%!), нейтропения (45,3%!) и тромбоцитопения (27,0%!); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28,3%!), повышение температуры (21,0%!) и периферические отеки (13,0%!); среди инфекций и паразитарных заболеваний – пневмония (10,7%!). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3%!пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) – у 3,3%!пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%!), анемию (27,0%!) и тромбоцитопению (20,7%!); среди инфекций и паразитарных заболеваний – пневмония (9%!); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата – утомляемость (4,7%!), повышение температуры (3%!) и периферические отеки (1,3%!). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9,3%!). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4,0%!), нейтропения (2,0%!), тромбоцитопения (1,7%!) и ВЭТН (1,7%!). Нежелательные реакции чаще возникали во время первых 2 циклов лечения помалидомидом. Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у пациентов при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MedDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3-й или 4-й степени тяжести. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные у пациентов на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

Системно-органный класс Побочные реакции (суммарно), частота Побочные реакции 3-4-й степени тяжести, частота
Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто: пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции) Часто: нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, опоясывающий лишай Частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В Часто: нейтропенический сепсис, пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей Нечасто: бронхит, опоясывающий лишай Частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто: базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи Нечасто: базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто: фебрильная нейтропения, панцитопения* Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения*
Нарушения со стороны иммунной системы Часто: ангионевротический отек*, крапивница* Нечасто: ангионевротический отек*, крапивница*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: снижение аппетита Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Нечасто: синдром лизиса опухоли* Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Нечасто: снижение аппетита, синдром лизиса опухоли*
Нарушения психики Часто: спутанность сознания Часто: спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы Часто: заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение* Нечасто: инсульт* Часто: заторможенность Нечасто: периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, инсульт*, внутричерепное кровотечение*
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: вертиго Часто: вертиго
Нарушения со стороны сердца Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий*, инфаркт миокарда* Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий* Нечасто: инфаркт миокарда*
Нарушения со стороны сосудов Часто: тромбоз глубоких вен Нечасто: тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, кашель Часто: тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких* Часто: одышка Нечасто: тромбоэмболия легочной артерии, кашель, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота, запор Часто: рвота, желудочно-кишечное кровотечение Часто: диарея, рвота, запор Нечасто: тошнота, желудочно-кишечное кровотечение
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: гипербилирубинемия, гепатит* Нечасто: гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь, кожный зуд Частота неизвестна: DRESS*, ТЭН*, ССД* Часто: сыпь Частота неизвестна: DRESS*, ТЭН*, ССД*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто: боль в костях, мышечные спазмы Часто: боль в костях Нечасто: мышечные спазмы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: почечная недостаточность, задержка мочи Часто: почечная недостаточность Нечасто: задержка мочи
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез Часто: боли в области малого таза Часто: боли в области малого таза
Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки Часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови* Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови*

* Идентифицированы в пострегистрационном периоде с частотой, определенной в клинических исследованиях.

Передозировка

Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных НЛР, обусловленных передозировкой. В исследованиях было отмечено, что помалидомид удаляется при гемодиализе. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние помалидомида на другие лекарственные препараты Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома Р450 или с активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивалась (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Влияние других лекарственных препаратов на помалидомид Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для P-gp. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида в среднем на 107%!при 90%!ДИ [91-124%!] в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125%! (BADINDEX)в сравнении с применением помалидомида в качестве монотерапии. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%! Дексаметазон Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20-40 мг (слабый/умеренный индуктор некоторых изоферментов CYP, включая CYP3A) у пациентов с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом. Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется контролировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: