Оксалиплатин-ронц

Регистрационный номер:

ЛСР-005403/09-060709

Торговое название препарата:

Оксалиплатин-Тева

Международное непатентованное название:

оксалиплатин (oxaliplatin)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Читать в формате pdf

19 июня 2020 г. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Оксалиплатин

 

Торговое название

 Оксалиплатин

        

Международное непатентованное название

Оксалиплатин

 

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора длявнутривенного введения 50мг, 100 мг

 

Состав

активное вещество – оксалиплатин 50мг или 100 мг

вспомогательное вещество – лактозы моногидрат

 

Описание                                                   

Порошок рафинированный, белого или почти белого цвета

 

Фармакотерапевтическая группа

Другие противоопухолевые препараты.

Соединения платины.

Код АТС L01XA03

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенной инфузии, оксалиплатин подвергаетсяактивной биотрансформации, к концу 2-х часового введения в дозе 130 мг/м2 уже не подвергается определению, при этом 15%!введённой платины находится в крови, а остальные 85%!быстро распределяются потканям (или выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы крови.Выводится с мочой в течение 48 часов. К пятому дню около 54%!всей дозыобнаруживается в моче и менее 3%!в кале. Клиренс оксалиплатина составляет17,55±2,18 л/ч. При почечной недостаточности наблюдается снижение клиренса

до 9,95±1,91 л/ч.

 Фармакодинамика

Оксалиплатин относится к противоопухолевым препаратам,производным платины. Он является стереоизомером, в молекуле которого  атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатинпроявляет широкий спектр цитотоксического действия. Биотрансформированныепроизводные оксалиплатина взаимодействуют с дезоксирибонуклеиновой кислотойпутём образования меж- и- внутритяжевых мостиков и подавляют синтездезоксирибонуклеиновой кислоты, что ведёт к цитотоксичности ипротивоопухолевому эффекту.

 

Показания к применению

— метастазирующий колоректальный рак

— рак яичников

 

Способ применения и дозы

Внутривенно капельно в виде 2-6-часовых инфузий из расчёта130 мг/м2 1 раз в 3 недели или 85 мг/м2 1 раз в 2 недели, при отсутствиисерьезной токсичности. Гипергидратация при применении оксалиплатина нетребуется.

Повторные введения оксалиплатина производят только приколичестве нейтрофилов >1.5·109л и тромбоцитов >50·109л. В зависимостиот переносимости дозу оксалиплатина следует коррегировать.

Инструкция по приготовлению раствора

При приготовлении и введении препарата нельзя использоватьиглы или другое оборудование содержащее алюминий.

Для растворения лиофилизированного порошка следует использоватьводу для инъекций или 5%!раствор глюкозы. При этом во флакон с 50мгоксалиплатина добавляют 10-20 мл растворителя, а во флакон со 100мг – 20-40мл,для получения раствора в концентрации 2.5мг или 5мг/мл.

Для приготовления инфузионного раствора, растворенныйоксалиплатин разбавляют 5%!раствором глюкозы до 250-500мл.

Раствор с признаками выпадения осадка не пригоден дляиспользования и должен быть уничтожен.

Не растворять и не разбавлять физиологическим раствором и несмешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащимихлориды.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той жеинфузионной системе с другими препаратами. В особенности с 5-фторурацилом и фолиевойкислотой.

 

Побочные действия 

Очень часто

— лихорадка

— утомляемость, головная боль, боль в спине

— аллергические реакции

— астения

— одышка, кашель

— тошнота, рвота, анорексия, нарушения вкуса, стоматит, болив животе,

  диарея, запор, увеличениемассы тела

— анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения

— повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровнябилирубина,

  лактатдегидрогеназы,печеночных ферментов, отклонение уровня глюкозы,

  гипокалиемия

— носовые кровотечения

— дизестезии и/или парестезии конечностей с судорогами илибез них

— алопеция

Часто

— ринит, инфекции верхних дыхательных путей

— головокружение, депрессия, бессонница

— боль в груди

— икота, желудочно-пищеводный рефлюкс, снижение массы тела

— конъюнктивит, нарушения зрения

— гематурия, дизурия, учащенное мочеиспускание — тромбофлебит глубоких вен

— легочная эмболия

— кровотечение из прямой кишки

— артралгии, боли в костях

— кожные высыпания, повышенная потливость, изменения ногтей

— дегидратация

Редко

— бронхоспазм

— выраженная парестезия

— нервозность, повышенная возбудимость

— ототоксические эффекты

Рекомендуем:  Овестин (таблетки, свечи и крем) – инструкция, отзывы

— кишечная непроходимость

— метаболический ацидоз

Очень редко

— интерстициальная пневмония, фиброз легких

— гемолитическая анемия

— дизартрия

— глухота

— транзиторное снижение остроты зрения, неврит зрительногонерва

 

Противопоказания

— гиперчувствительность к активному веществу  и другим компонентам

  препарата

— угнетение функции костного мозга до начала первого курсатерапии

  (количествонейтрофилов < 2х109/л и/или количество тромбоцитов <

  100х109/л)

— периферическая сенсорная нейропатия с функциональныминарушениями

  до начала первогокурса лечения

— тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

— беременность и период лактации

— детский возраст до 18 лет

 

Лекарственные взаимодействия

 При примененииоксалиплатина  в комбинации с 5-фторурацилом     отмечается синергическоецитостатическое действие.

Оксалиплатин не связывается с белками плазмы крови приодновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натриемвальпроатом.

Так как оксалиплатин несовместим с физиологическимраствором, щелочными растворами, растворами, содержащими хлориды, не следует ихсмешивать или применять в одной инфузионной системе.

Не допускается смешивание и применение одновременно сдругими препаратами в одной и той же инфузионной системе.  После введения оксалиплатина, систему следуетпромыть.

 

 Особые указания

Лечение должно проводиться под контролем опытногоспециалиста.

С осторожностью препарат следует назначать пациентам саллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе. В случаеразвития анафилактических реакций инфузию препарата следует немедленно прерватьи назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Один раз в неделю, а также перед каждым введениемоксалиплатина следует проводить контроль за форменными элементамипериферической крови и показателями функции печени и почек. В случаегематологических нарушений (лейкоциты <2000/мм3 или тромбоциты <50000/мм3)очередное введение откладывают до восстановления нормальной картины крови.

При нейтропении 3-4 степени (число нейтрофилов <100/мм3),тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов <50×103/мм3), дозаоксалиплатина должна быть снижена на 25%!

Больным, у которых в ходе или в течение нескольких часовпосле 2-х часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия,следующее вливание оксалиплатина  следуетпроводить в течение 6 часов.

При наличии длительных и болезненных парестезий следуетрассматривать вопрос о снижении дозы или об отмене препарата.

Если симптомы сохраняются более 7 дней и сохраняетсяболезненность, следующая доза препарата должна быть снижена на 25%! Еслипарестезия сохраняется до следующего курса. Последующая доза должна бытьснижена на 35%!

При развитии тошноты и рвоты рекомендуется применениепротиворвотных препаратов с профилактической и/или лечебной целью.

При введении препарата медицинский персонал должениспользовать защитную одежду, включая обычные хирургические перчатки, маску иочки. При попадании препарата на кожу, слизистые оболочки следует немедленно

и тщательно смыть его водой.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлятьтранспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем ипотенциально опасными механизмами.

 

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическаянейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: специфического антидота нет. Необходимагоспитализация больного в специализированное отделение, назначитьгранулоцитарный колониестимулирующий фактор. При необходимости провестисимптоматическую терапию.

 

Форма выпуска и упаковка

Порошок лиофилизированный 50мг или 100мг, во флаконе изтемного стекла,  герметичнозакрытого  резиновой пробкой салюминиевым колпачком и пластмассовым колпачком безопасности.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше +25ºC, в сухом, защищенномот света, месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

 

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелых нарушениях функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Фармакологические свойства

Фармакологические. Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис — [(1R, 2R) -1,2-циклогександиамин-N, N ‘] оксалатов (2 -) — O, O ‘] платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in  vitro , так и противоопухолевой активности in  vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in  vitro и in  vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатина.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалась синергическое цитотоксическое действие in  vitro и in  vivo .

Исследование механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри- и мижниткових перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксического и противоопухолевого эффектов.

Рекомендуем:  Оксамп®-натрий

Известно, что продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг / м 2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Сообщалось, что в исследованиях при участии больных, получавших терапию первой линии, и пациентов, которые проходили предварительное лечение, продемонстрировано значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS — progression free survival) / время до прогрессирования заболевания (TTP — time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ / ФК.

Известно, что в ходе исследования, к которому привлекались пациенты, проходившие предыдущее лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания (OS — overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ / ФК не достиг статистически достоверного уровня.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания и ранее получавших противоопухолевые препараты, достоверно положительная динамика симптомов наблюдается в большей степени у пациентов, получающих оксалиплатин с 5-ФУ / ФК, чем у получавших лечение только 5-ФУ / ФК (27 7%!по сравнению с 14,6% р = 0,0033).

Общая выживаемость (ITT-анализ) . Известно об общем уменьшении риска смертности на 10%!в пользу применения оксалиплатина с 5-ФУ / ФК, не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90) по сравнению с применением только 5-ФУ / ФК.

Цифровые значения равнялись 92,2%!по сравнению с 92,4%!у пациентов с заболеванием II стадии (Duke’s B2) (соотношение риска = 1,01) и 80,4%!по сравнению с 78,1%!пациентов с заболеванием II и стадии (Duke’s C ) (соотношение риска = 0,87) для режимов лечения оксалиплатина с 5-ФУ / ФК и только 5-ФУ / ФК соответственно.

В исследовании с оксалиплатином сообщалось об общей значительное преимущество по 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ / ФК сравнению с терапией 5-ФУ / ФК.

Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена.

Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованного платины, то есть смеси всех видов неконъюгированного активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатина в дозе 130 мг / м 2 каждые 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели в течение 1-3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины

в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина

в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг / м 2 каждые 3 недели

доза C m а x AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 Y V ss клиренс
мкг / мл мкг.г / мл мкг.г / мл ч ч ч л л / ч
85 мг / м (среднее стандартное отклонение) 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35
130 мг / м (среднее стандартное отклонение) 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07

Средние значения AUC 0-48 и C max были определены по 3-му курсу (85 мг / м 2 ) или 5-м курсом (130 мг / м 2 ).

Средние значения AUC, V ss и клиренса были определены по 1-му курсу.

Значение C m а x , AUC, AUC 0-48 , V ss и СL определялись путем некомпартментного анализа.

t 1 / 2α , t 1 / 2β , и t 1/2 Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1-3-й курсы).

В конце 2-часового инфузии 15%!введенной платины находится в системном кровообращения, а остальные 85%!быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матрикса близок к естественному цикла эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг / м 2каждые 2 недели, так и 130 мг / м 2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигался в этом матриксе в первую курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Рекомендуем:  Препарат 'Оксадол' – инструкция по применению, описание и отзывы

Метаболизм in vitro является результатом неензиматичнои деградации, и признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450 не наблюдаются.

Оксалиплатин подвергается значительному биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке оказывались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопохидни DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. До 5-го дня примерно 54%!​​всей дозы обнаруживается в моче и менее 3%!в кале.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг / м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл / мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл / мин, N = 13) и средним ( CLcr = от 30 до 49 мл / мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг / м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл / мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC / доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90%!ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC / доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 ( 3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Вывод оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для V ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26%!при легком, на 57%!при среднем на 79%!при тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30%!при легком на 65%!при среднем и на 84%!при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует обязательно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» , «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Особые указания

Оксалиплатин может применять только квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Перед началом лечения и перед очередным введением оксалиплатина необходимо провести исследование периферической крови, кроме того следует регулярно проводить неврологическое обследование, особенно при одновременном применении с препаратами, обладающими потенциальной нейротоксичностью.

Для профилактики и лечения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных средств.

В случаях гематологических нарушений (лейкопения менее 2×109/л и/или тромбоцитопения менее 50×109/л) очередное введение следует отложить до восстановления нормальной картины крови.

Побочное действие

При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом отмечается синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo, усугубляется выраженность нейтропении и тромбоцитопении.Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: