Оксалиплатин : инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛСР-005403/09-060709

Торговое название препарата:

Оксалиплатин-Тева

Международное непатентованное название:

оксалиплатин (oxaliplatin)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Действующие вещества

Оксалиплатин

Форма выпуска

Раствор для инъекций

Состав

Оксалиплатин, моногидрат лактозы.

Фармакологический эффект

Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергичное цитотоксическое действие. Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Фармакокинетика

В организме оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и при введении в дозе 130 мг/м2 не определяется в неизмененном виде в плазме к концу 2-часовой инфузии, при этом 15%!введенной платины находится в крови, а остальные 85%!быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни оксалиплатина, связанного с этими матрицами, приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. К пятому дню около 54 %!всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 %!в кале. При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса платины с 17,6±2,18 л/час до 9,95±1,91 л/час, а также значительное уменьшение объема распределения с 330±40,9 литров до 241±36,11 литров. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Показания

Адъювантная терапия колоректального рака III стадии («С» по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом, диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом).

Противопоказания

Повышенная чувствительность в анамнезе к оксалиплатину и другим производным платины, или другим компонентам препарата, миелосупрессия, периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

Меры предосторожности

Применять с осторожностью при тяжелых нарушениях функции печени, нарушении функции почек средней степени тяжести, дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применять оксалиплатин во время беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутривенно в виде 2-6-часовых инфузий. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Применяется только у взрослых. Препарат следует применять сразу же после приготовления раствора. При комбинации с фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила. Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес). Лечение диссеминированного колоректального рака: по 85 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с фторурацилом. Повторное введение оксалиплатина проводят, только если количество нейтрофилов превышает 1,5×109/л и тромбоцитов 50×109/л. Вводимую дозу следует корректировать в зависимости от степени выраженности токсичности.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, часто — фебрильная нейтропения (включая 3-4 степени), редко — гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения. Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области живота, запор, часто — диспепсия, гастро-эзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, нечасто — кишечная непроходимость, редко — колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile, панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени, эндофлебит печеночных вен, в т.ч. печеночная пурпура (пелиоз печени), узловая регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз, клинически проявляющиеся портальной гипертензией и/или повышением концентрации «печеночных» трансаминаз в крови. Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, нарушение вкуса, часто — головокружение, менингизм, неврит двигательного нерва, депрессия, бессонница, нечасто — нервозность, редко — дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ), частота не может быть определена — судороги. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в спине, часто — артралгия, боли в костях. Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия, часто — дегидратация, нечасто — метаболический ацидоз. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель, носовое кровотечение, часто — икота, эмболия легочной артерии, редко — фиброз легких, острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — кровотечение, «приливы», тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления. Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, дизурия, очень редко — острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность, частота не может быть оценена — гемолитико-уремический синдром. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, кожные высыпания, часто — шелушение кожи ладоней и стоп (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозные высыпания, сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей. Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, нарушения зрения, редко — транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения. Со стороны органа слуха: нечасто — ототоксичность, редко — снижение слуха, неврит слухового нерва, глухота. Со стороны иммунной системы: очень часто аллергические реакции, возникающие, главным образом, во время инфузии (кожная сыпь, в частности крапивница, конъюнктивит, ринит), часто анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления и анафилактический шок. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции, часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис. Местные реакции: очень часто — боль, покраснение, отек и тромбоз в месте введения препарата. Экстравазация также может приводить к появлению локальных болей и воспаления вплоть до некроза, особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену. Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение концентрации щелочной фосфатазы, активности «печеночных» ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, изменения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови, часто — повышение концентрации креатинина. Прочие: очень часто — озноб, повышение температуры тела из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или вследствие возможного иммунного механизма, повышенная усталость, слабость, боль, повышение массы тела (при адъювантной терапии), часто — снижение массы тела (при терапии диссеминированного колоректального рака).

Рекомендуем:  Ованелия инструкция по приминению

Передозировка

Симптомы: более выраженное проявление побочных эффектов. Лечение: антидот к оксалиплатину не известен. Рекомендуется мониторинг гематологических показателей и симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими препаратами

При использовании инфузионного оборудования, содержащего алюминий, возможно выпадение осадка и снижение активности оксалиплатина. Оксалиплатин фармацевтически несовместим со щелочными растворами и растворами, содержащими хлорид-ионы, а также трометамолом. При введении разовой дозы 85 мг/м2 оксалиплатина непосредственно перед введением фторурацила не отмечалось изменения уровня фторурацила. Не наблюдалось значимого изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой.

Особые указания

Лечение Оксалиплатином медак следует проводить только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением онколога, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при терапии оксалиплатином обязателен. Ввиду ограниченной информации по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, применение препарата должно осуществляться только после оценки соотношения польза/риск для конкретного пациента. В этом случае необходимо тщательно контролировать функцию почек и корректировать дозу с учетом токсического воздействия. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов при наличии аллергических реакций на другие соединения платины в анамнезе. В случае развития анафилактической реакции на оксалиплатин, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение препарата Оксалиплатин медак в случае развития аллергических реакций противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций, в том числе летальных, со всеми соединениями платины. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Оксалиплатин медак следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени. Должен осуществляться тщательный контроль в отношении нейротоксичности, особенно в случае одновременного применения с другими лекарственными препаратами, обладающими неврологической токсичностью. Перед началом каждого цикла терапии препаратом Оксалиплатин медак следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности, гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности. Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Рекомендуем:  Тигацил лиофилизат д/р-ра д/инф. флакон 50 мг 10 шт.

Отпуск по рецепту

Да

Лекарственное взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат фармацевтически несовместим со щелочными растворами и растворами, содержащими хлориды.

Показания

Медицинский препарат Оксалиплатин медак применятся для терапии следующих онкологических заболеваний:• злокачественные образования толстой или прямой кишки (колоректальный рак) после удаления опухоли в комплексе с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом;• наличие метастазирующего рака толстой или прямой кишки в моноиспользовании или в комплексе с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис — [(1R, 2R) -1,2-циклогександиамин-N, N ‘] оксалатов (2 -) — O, O ‘] платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in  vitro , так и противоопухолевой активности in  vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in  vitro и in  vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатина.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалась синергическое цитотоксическое действие in  vitro и in  vivo .

Исследование механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри- и мижниткових перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксического и противоопухолевого эффектов.

Известно, что продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг / м 2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Сообщалось, что в исследованиях при участии больных, получавших терапию первой линии, и пациентов, которые проходили предварительное лечение, продемонстрировано значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS — progression free survival) / время до прогрессирования заболевания (TTP — time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ / ФК.

Известно, что в ходе исследования, к которому привлекались пациенты, проходившие предыдущее лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания (OS — overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ / ФК не достиг статистически достоверного уровня.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания и ранее получавших противоопухолевые препараты, достоверно положительная динамика симптомов наблюдается в большей степени у пациентов, получающих оксалиплатин с 5-ФУ / ФК, чем у получавших лечение только 5-ФУ / ФК (27 7%!по сравнению с 14,6% р = 0,0033).

Общая выживаемость (ITT-анализ) . Известно об общем уменьшении риска смертности на 10%!в пользу применения оксалиплатина с 5-ФУ / ФК, не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90) по сравнению с применением только 5-ФУ / ФК.

Цифровые значения равнялись 92,2%!по сравнению с 92,4%!у пациентов с заболеванием II стадии (Duke’s B2) (соотношение риска = 1,01) и 80,4%!по сравнению с 78,1%!пациентов с заболеванием II и стадии (Duke’s C ) (соотношение риска = 0,87) для режимов лечения оксалиплатина с 5-ФУ / ФК и только 5-ФУ / ФК соответственно.

В исследовании с оксалиплатином сообщалось об общей значительное преимущество по 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ / ФК сравнению с терапией 5-ФУ / ФК.

Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена.

Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованного платины, то есть смеси всех видов неконъюгированного активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатина в дозе 130 мг / м 2 каждые 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели в течение 1-3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины

в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина

в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг / м 2 каждые 3 недели

доза C m а x AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 Y V ss клиренс
мкг / мл мкг.г / мл мкг.г / мл ч ч ч л л / ч
85 мг / м (среднее стандартное отклонение) 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35
130 мг / м (среднее стандартное отклонение) 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07

Средние значения AUC 0-48 и C max были определены по 3-му курсу (85 мг / м 2 ) или 5-м курсом (130 мг / м 2 ).

Средние значения AUC, V ss и клиренса были определены по 1-му курсу.

Значение C m а x , AUC, AUC 0-48 , V ss и СL определялись путем некомпартментного анализа.

Рекомендуем:  Окавакс — инструкция по применению

t 1 / 2α , t 1 / 2β , и t 1/2 Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1-3-й курсы).

В конце 2-часового инфузии 15%!введенной платины находится в системном кровообращения, а остальные 85%!быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матрикса близок к естественному цикла эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг / м 2каждые 2 недели, так и 130 мг / м 2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигался в этом матриксе в первую курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Метаболизм in vitro является результатом неензиматичнои деградации, и признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450 не наблюдаются.

Оксалиплатин подвергается значительному биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке оказывались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопохидни DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. До 5-го дня примерно 54%!​​всей дозы обнаруживается в моче и менее 3%!в кале.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг / м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл / мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл / мин, N = 13) и средним ( CLcr = от 30 до 49 мл / мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг / м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл / мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC / доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90%!ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC / доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 ( 3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Вывод оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для V ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26%!при легком, на 57%!при среднем на 79%!при тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30%!при легком на 65%!при среднем и на 84%!при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует обязательно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» , «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Отзывы об Оксалиплатине

Проблема онкологии является одной из наиболее острых, поэтому обсуждения такой болезни и препаратов, помогающих от неё избавиться, встречаются в сети довольно часто. При этом отзывы об Оксалиплатине оставляют и пациенты, и врачи.

К сожалению, в том, что препарат неоднозначно воздействует на различных пациентов, нет ничего удивительного, поэтому и относятся к такому лечению все люди по-разному. Но всё же большинство пользователей сообщают, что им назначали Оксалиплатин 150 мг и терапия оказалась довольно высокоэффективной. Многие пациенты после курсового лечения начинают чувствовать себя лучше.

Таким образом, данный препарат является действенным при лечении онкобольных. При этом нужно помнить, что кроме основного лечения пациентам часто требуется дополнительная поддерживающая терапия. Поэтому необходимо точно выполнять все назначения специалиста. Что касается перспективы лечения, то такой вопрос следует обсуждать с лечащим врачом, так как каждый случай заболевания отличается своей индивидуальностью.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: